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Miceti o funghi
(mukes, greco; fungus, latino)
Comprendono: lieviti, muffe e funghi eduli.
Organismi uni- e pluri-cellulari.
Struttura cellulare: eucariotica.
Parete cellulare rigida: tunica. Alcuni lieviti posseggono una capsula di
natura polisaccaridica.
Metabolismo: chemioeterotrofi, aerobi o anaerobi facoltativi.
Il corpo del micete è detto: tallo
Nei miceti microscopici il tallo può essere:
- miceliale pluricellulare (muffe)
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Le muffe (miceti filamentosi) hanno un tallo miceliale costituito
da ife.
Le ife si distinguono in: cenocitiche (Ic) e settate, mononucleate
(Ism) o plurinucleate (Isp).
L’insieme delle ife costituisce il micelio dei miceti filamentosi.
Nel micelio dei miceti filamentosi si distinguono due parti:
- Micelio aereo (Ma): funzione replicativa
Micelio vegetativo (Mvi): funzione nutritiv
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I lieviti hanno un tallo unicellulare. Poiché si
riproducono per gemmazione le cellule dei lieviti sono anche dette blastospore.
| Le blastospore quando vanno incontro a gemmazioni successive possono
formare pseudoife. |
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Funghi dimorfi
Sono così definiti quei miceti che possono presentarsi alternativamente
sotto forma di lieviti o muffe al variare delle condizioni ambientali. Nell’ambiente
mostrano aspetto ifale, nella fase parassitaria tissutale hanno aspetto blastosporaceo:
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Saprofita (25°C) Parassita (37°C)
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Histoplasma capsulatum
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Blastomyces dermatitidis
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Paracoccidioides brasiliensis
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Candida albicans è
un lievito endogeno caratterizzato da un peculiare dimorfismo.
Si presenta sotto forma di blastospora nella condizione di saprofita, ma produce
ife vere nei tessuti parassitati ed a 37° C in particolari condizioni ambientali
(presenza di siero animale);
Il test di germinazione in siero mette in evidenza questa caratteristica:
Riproduzione
I miceti si riproducono esclusivamente mediante spore.
Le spore possono avere un'origine sessuale o asessuale.
I due tipi di riproduzione normalmente si alternano nel ciclo vitale.
1) riproduzione asessuata (funghi imperfetti)
| a) Mediante ife non specializzate: tallospore |
aleuria
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blastospora
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artrospora
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clamidospora
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| b) Mediante ife specializzate: conidi |
conidi isolati, efflorescenze, capitoli
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sporangio
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fialidi
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2) riproduzione sessuata (funghi perfetti)
Zigospore
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Ascospore
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Basidiospore
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FARMACI ANTIFUNGINI
| La realizzazione di farmaci antifungini sufficientemente specifici
e dotati di un accettabile quoziente terapeutico risulta problematica in relazione
alle strette affinità esistenti fra cellule fungine ed animali. In ambedue
i casi si tratta infatti di cellule eucariotiche. La chitina della parete cellulare
costituirebbe un bersaglio ideale ma nessuna molecola in grado di interagire specificamente
ed efficacemente con la sua sintesi in vivo è stata finora introdotta
in terapia. |
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Antibiotici antifungini:
Griseofulvina. La griseofulvina, prodotta da Penicillium griseofulvum,
è un composto della classe dei benzofurani. Meccanismo d'azione: non
ben chiaro, sembra possedere un'azione multipla, interferendo con la polimerizzazione
dei microtubuli impedirebbe la formazione del fuso mitotico e, quindi, la duplicazione
cellulare, inoltre, interagirebbe con la parete cellulare inibendo la sintesi della
chitina. La griseofulvina, somministrata per via orale, si concentra elettivamente
a livello degli strati cheratinizzati dell'epidermide ed è quindi utilizzata
esclusivamente per la terapia delle micosi superficiali e cutanee.
Antibiotici polienici. Prodotti da varie specie di streptomiceti,
sono così denominati per la presenza di numerosi doppi legami nella molecola.
Comprendono: nistatina, amfotericina B e pimaricina. Meccanismo
d'azione: legandosi all'ergosterolo delle membrane cellulari fungine causano
la formazione di pori che provocano fuoriuscita di componenti cellulari e, soprattutto,
di ioni potassio, cui segue la morte cellulare per lisi osmotica. Nonostante la specificità
di legame con l'ergosterolo, mostrano una significativa tossicità anche per
le cellule umane (interazione col colesterolo di membrana). La nistatina, a
causa della elevata tossicità, viene usata solo per os per il trattamento
delle infezioni del tratto gastrointestinale da miceti lievitiformi (Candida albicans).
Non essendo assorbita dalla mucosa intestinale esplica la sua azione solo a livello
locale. L'amfotericina B, viene somministrata per via parenterale per il
trattamento di micosi sistemiche (aspergillosi, micosi da miceti dimorfi, candidosi
sistemiche, criptococcosi), anche se non è priva di effetti tossici, soprattutto
a livello renale. Di recente sono state introdotte formulazioni lipidiche (liposomiali)
dell'amfotericina B con ridotti effetti tossici. La pimaricina è ancora
in fase sperimentale ma sembra l'antibiotico polienico meglio tollerato dall'organismo
umano. |
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Chemioterapici antifungini di sintesi:
5-fluorocitosina. La 5-fluorocitosina (5-FC) viene introdotta elettivamente
nelle cellule fungine per la presenza di una citosina-permeasi e viene quindi deaminata
nella cellula a 5-fluorouracile che viene poi trasformato in acido 5-fluorodeossiuridilico.
Meccanismo d'azione: l'acido 5-fluorodeossiuridilico inibisce la timidilato-sintetasi,
un enzima chiave per la sintesi del DNA, mentre il 5-fluorouracile viene incorporato
nell'RNA, inducendo alterazioni nella sintesi proteica.
La 5-fluorocitosina è ben assorbita dopo somministrazione per via orale ed
è relativamente ben tollerata dall'organismo umano. Lo spettro d'azione risulta
limitato ai lieviti. La 5-fluoro-citosina dovrebbe essere sempre somministrata in
associazione sinergica con altri antifungini (in particolare amfotericina B) per
ridurre la possibilità di sviluppo di resistenza in corso di trattamento.
Composti azolici ed allilamine.
Meccanismo d'azione: i composti azolici inibiscono la lanosterolo C-14-demetilasi,
dipendente dal citocromo P450, bloccando la sintesi dell'ergosterolo della membrana
fungina. Le allilamine (terbinafina) agiscono sulla stessa via metabolica, ma ad
uno stadio più precoce, inibendo l'enzima squalene epossidasi. Si tratta di
molecole ad attività fungistatica con un buon quoziente terapeutico che possono
essere utilizzate per una terapia sistemica. La terbinafina, somministrata per via
orale, si accumula a livello epidermico ed ha un'indicazione elettiva nelle dermatofizie.
Tra i farmaci azolici, miconazolo e clotrimazolo sono in genere utilizzati per via
topica, mentre chetoconazolo, itraconazolo e fluconazolo (ben assorbiti dopo somministrazione
per via orale) sono impiegati per il trattamento delle micosi sistemiche. Gli effetti
collaterali si manifestano soprattutto a carico del fegato, alcuni possono anche
interferire con la sintesi degli steroli umani (chetoconazolo). |
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Echinocandine. Le echinocandine sono esa-peptidi ciclici. Meccanismo
d'azione: inibiscono la b 1-3 glucano-sintetasi con conseguente deplezione dei
glucani della tunica ed instabilità osmotica. Tali composti hanno attività
fungistatico/fungicida su specie dei generi Candida ed Aspergillus. Alcune
molecole semisintetiche sono in corso di sperimentazione clinica.
Sebbene meno frequente che nei batteri, anche nei miceti la pressione
selettiva esercitata dall'uso del farmaco può portare alla selezione di mutanti
che presentano alterazioni dell'enzima bersaglio, attività enzimatiche che
inattivano il farmaco o un diminuito accumulo intracellulare del farmaco.
La resistenza alla 5- fluorocitosina si sviluppa frequentemente in corso di terapia
prolungata a causa di mutazioni a livello dei geni codificanti per gli enzimi necessari
al suo ingresso ed alla sua trasformazione. Il fenomeno può essere limitato
dalla associazione con amfotericina B, con la quale mostra un buon sinergismo di
azione che permette di ridurre la durata della terapia.
Nei pazienti affetti da AIDS, sottoposti a prolungate terapie o trattamenti chemioprofilattici
con derivati azolici, possono selezionarsi ceppi resistenti per la comparsa di modificazioni
strutturali della lanosterolo C-14-demetilasi e/o per diminuito accumulo intracellulare
causato da pompe di efflusso. La resistenza può anche risultare estesa a tutti
i farmaci di questa classe.
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